강력한 비마약성 진통제 코놀리딘, 합성 성공
강력한 비마약성 진통제 코놀리딘, 합성 성공
과학자들은 부작용 없이 통증을 가라앉히는 천연 진통제를 합성하는 데 성공했다. 코놀리딘(conolidine)은 바람개비꽃(pinwheel flower, Tabernaemontana divaricata)이라는 열대 관목의 나무껍질에서 발견된다. 이 식물은 동남아시아 원산인데, 중국, 인도, 태국의 전통의학에서 해열진통제로 사용되어 왔다. 그러나 바람개비꽃에 함유된 코놀리딘은 극소량이어서, 약물학자들은 그 임상적 적용방법을 연구할 수가 없었다. 이제 미국 스크립스연구소의 연구진은 실험실에서 간단한 출발물질로부터 코놀리딘을 합성하는 데 성공한 다음, 그것이 진통효과를 발휘한다는 사실을 입증하여 Nature Chemistry 5월 23일호에 발표했다. "T. divaricata는 일련의 알칼로이드 화합물을 함유하고 있는데, 그중 일부는 이미 후보약물로 연구된 바 있다. 그런데 문제는 이 화합물들이 모르핀이나 히드로코돈과 같은 마약성 진통제(opioids)의 범주에 속한다는 것이다. 마약성 진통제는 탐닉, 오심, 호흡장애와 같은 심각한 부작용을 일으킨다. 하지만 코놀리딘은 마약성 진통제가 아니기 때문에 이러한 부작용 없이 통증을 완화할 수 있다는 장점이 있다"고 연구진은 말했다.
스크립스연구소의 화학자인 글렌 미칼리지오가 맨 처음 코놀리딘에 관심을 갖게 된 이유는 약물로서의 개발 가능성 때문이 아니었다. 그는 코놀리딘의 복잡한 탄소골격이 자신이 최근에 고안해 낸 화학반응을 테스트하기에 안성마춤이라는 이유로 코놀리딘에 관심을 갖게 되었다. 코놀리딘은 2개의 거울상 버전을 갖는데, 미칼리지오는 상업적으로 판매되는 피리딘을 출발물질을 이용하여 합성작업에 착수하였다. 그는 먼저 피리딘을 2개의 거울상 형태로 전환시킨 다음, 거울상 화합물을 구별하는 효소를 이용하여 각각의 이성질체를 분리하였다. 그리고는 8개의 단계를 거쳐 코놀리딘을 합성해 나갔다(첨부그림 3 참조). 각각의 단계는 불가피하게 부산물을 만들어내기 때문에, 출발물질이 100% 코놀리딘으로 전환되는 것은 아니다. 그러나 미칼리지오는 이번 합성과정에서 출발물질의 18%를 코놀리딘으로 전환시키는 데 성공했는데, 18%라는 수율(yield)은 복잡한 합성과정을 고려할 때 굉장한 수준이다.
상당한 양의 코놀리딘을 확보하는 데 성공한 미칼리지오는 스크립스 연구소의 약물학자인 로라 본 박사에게 코놀리딘의 약리활성 분석을 의뢰했다. (사실 과학자들은 코놀리딘과 유사한 화합물들이 진통효과를 발휘한다는 사실을 이미 알고 있었지만, 종전에는 코놀리딘의 약리활성을 분석하는 것이 불가능했다. 왜냐하면 T. divaricata의 나무껍질에서 발견되는 코놀리딘의 양은 0.00014%에 불과하여, 실험에 필요한 물량을 확보하기가 불가능했기 때문이다.) 본 박사는 마우스를 이용한 급만성 통증실험에서, 코놀리딘이 모르핀에 필적하는 효능을 가진 강력한 진통제라는 사실을 확인하였다. 그런데 이어진 약리학적 분석에서 코놀리딘은 아편유사 수용체(opioid receptor)에 결합하지 않는 것으로 밝혀졌다. 이는 코놀리딘이 마약성 진통제와는 다른 경로를 통하여 진통작용을 발휘한다는 것을 의미한다. 나아가 코놀리딘은 - 마약성 진통제와는 달리 - 마우스의 운동활성(locomotor activity)에 부정적 영향을 미치지 않는 것으로 판명되었는데, 이는 코놀리딘이 마약성 진통제보다 부작용이 적을 것이라는 것을 암시한다.
흥미로운 것은, (-)-코놀리딘이 in vivo에서 천연성분인 (+)-코놀리딘과 유사한 진통활성을 보였다는 것이다. "하나의 화합물이 두 개의 거울상 이성질체를 가질 때, 두 개의 이성질체는 상이한 생물학적 활성을 갖는다"는 원칙을 생각해 볼 때, 이는 매우 이례적인 일이다. (예컨대 모르핀의 거울상 이성질체는 진통효과가 별로 없다.) 두 개의 이성질체가 모두 진통효과를 보인다는 것은 코놀리딘의 표적이 무엇인지를 밝혀내는 데 귀중한 단서가 될 것으로 보인다. 이상의 연구결과를 종합해 보면, 코놀리딘은 이제껏 알려졌던 것과는 다른 약리학적 메커니즘을 통해 진통효과를 발휘하는 것으로 보인다. 이번 연구는 코놀리딘을 대량으로 합성함으로써 후속연구를 위한 길을 열어 주었을 뿐 아니라, 강력하고 부작용 없는 비마약성 진통제의 개발 가능성을 제시했다는 점에서 큰 의의가 있는 것으로 평가된다.
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참고 https://www.gtp.or.kr/antp/new_tech/view_all.jsp?cPage=1&gubun=null&menu=null&no=158078
강력한 비마약성 진통제 코놀리딘, 합성 성공
강력한 비마약성 진통제 코놀리딘, 합성 성공 158078 해외기술[기타] 2011-05-30 2278 http://www.nature.com/nature/journal/v473/n7348/full/473458a.html 강력한 비마약성 진통제 코놀리딘, 합성 성공 KISTI 미리안 『
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